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Verheiratet war Manuel von Portugal seit dem 7. November 1597 mit Emilia von Oranien-Nassau (* 1569; † 1629), einer Tochter des Fürsten Wilhelm I. von Oranien-Nassau (* 1533; † 1584) und der Fürstin Anna von Sachsen (* 1544; † 1577).
Manuel I. war ein Sohn Ferdinands von Portugal-Viseu und Beatrix’ von Portugal. Er war somit väterlicherseits ein Enkel König Eduards I. und sowohl väterlicher- als auch mütterlicherseits ein Urenkel König Johanns I., des ersten Herrschers aus dem Haus Avis.
Manuel I. war ein Sohn Ferdinands von Portugal-Viseu und Beatrix' von Portugal. Er war somit väterlicherseits ein Enkel König Eduards I. und sowohl väterlicher- als auch mütterlicherseits ein Urenkel König Johanns I., des ersten Herrschers aus dem Hauses Avis.
Aus i hrer Ehe gingen hervor: Maria Belgica (* vor dem 12. Oktober 1598 [1]; † 28. Juli 1647), verheiratet im Juni 1629 mit Oberst Theodor Croll († 1640 in Venedig [ermordet]), Generalquartiermeister des Herzogs Odoardo I. Farnese von Parma. Manuel António (* 24. Februar 1600 in Delft; † 27. Oktober 1666 in Schagen).
Constança Manuel (* um 1318; † 13. November 1345) war als Kind mit König Alfonso XI. von Kastilien verheiratet und wurde später die Ehefrau von König Pedro I. von Portugal (1320–1367).
1519 wurde Eleonore im Alter von 20 Jahren mit dem 50-jährigen, buckligen König Manuel I. von Portugal verheiratet, der schon zuvor in seiner ersten und zweiten Ehe mit zwei Schwestern ihrer Mutter, Isabella († 1498) und Maria († 1517), vermählt gewesen war.
Auch mit dem neuen Herrschergeschlecht knüpfte Manuel I. noch verwandtschaftliche Beziehungen an. Nach dem Tode Marias heiratete er in letzter Ehe Eleonore, eine Schwester des römisch - deutschen Kaisers Karl V. ( als Karl I. König von Spanien ).
